难治性抑郁症病症机制的研究进展

【更是为重要词】难治性抑郁症单谷氨酸神经部内分泌遗传学家CT

抑郁症( depression)是一种罕见的心境障碍。截止2010月末，亚太地区抑郁症病患已达2.98亿人，占去亚太地区总人数的4.3%。其里面美国抑郁症的感染率高达17%，不能不的感染率为6%左右。

亚太地区性疾病负担科学研究结果辨识，2010年精神性疾病造成了亚太地区23.2万人死亡，是造成了死亡和性疾病的第5大情况，是造成了非致命性性疾病的首要情况；其里面，抑郁症造成了的伤残调整一个人年占去精神性疾病的40.5%，居首位。

在抑郁症病患里面，有20%-30%采用抗炎药有罪或优点不佳，称为难治性抑郁症(treatment-resistant depression，TRD)。TRD的病症有助由此可知不明确，阐明TRD的病症有助有助探讨取而代之的用药措施。本文将对TRD病症有助的科学研究进展同步进行研究报告。

1生可作学考量

造成了TRD的生可作学考量主要有神经部递质紊乱、额叶-垂体-肾上腺额叶( hypothalamic-pituitary-adrenocorti-cal，HPA)连杆动态紊乱、神经部发生减低、氧化持续性、神经部营养可作质遗传可作质不均和呼吸道遗传可作质技术水平痉挛等，这些考量之间可以相互促进和加强，从而诱导细胞内细胞内分裂、神经部元生长和活到受抑制，机显然对负政治事件更是敏感或发生用药抵抗。

1.1单谷氨酸神经部递质假说持续性或大神经动态紊乱造成了单谷氨酸神经部递质5-乙酰（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去大板抑制剂( norepinephrine，NE)或激素(dopamine，DA)技术水平和活性下降，从而造成了抑郁症。与非难治性抑郁症病患比起，TRD病患血小板5-HT电导率减低，小脑的α2抑制剂受体密度和DA的代谢技术水平下降。

在TRD的用药里面，均可DA受体激动剂和5-HTIA受体均激动剂等作为增效制剂，以突出提高常用抗炎制剂的。不断更是取而代之科学研究表明，5-HT依赖性于5-HTIB受体，制约持续性传播浮现持续性，还推断出减弱持续性突触传播的能力是抗炎药发挥依赖性的必要条件，该科学研究提示减弱持续性直达的制剂显然是用药难治性抑郁症的取而代之型制剂。

1.2神经部内分泌和神经部病原体有助TRD病患细胞内内持续性( glucocorticoids，GCs)技术水平突出高于TRD病患，TRD病患的HPA连杆受损更是严重。大神经和病原体组合而成一个双向的联络网，病原体的偏离可以刺激大神经作出相应化学反应，从而发生一系列认知、行为、情感和认知的偏离。

临床科学研究辨识，抑郁症病患肝脏里面C化学反应蛋白( C-reactive protein，CRP)、白介素-1（interleukin-l，IL-1）、白介素-6( interleu-kin-6，IL-6)、细胞因子-γ（interf'eron；还有y，IFN-γ）和肿胀遗传可作质-α( tumor necrosis factor，TNF-α)含量升高，此现象显然与HPA连杆过多作用于有关。

与功能性5-HT日后取而代之陈代谢抑制剂( selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)和5-HT-去大板抑制剂日后取而代之陈代谢抑制剂( serotonin - norepineph-rine reuptake inhibitor，SNRI)用药有效率者比起，用药有罪者血浆IL-6技术水平更是高。

呼吸道遗传可作质技术水平增多从而造成上调5-HT发运体和激素发运体技术水平、减低神经部发生、减低长时程减弱(long-term potentiation，LTP)、减低5-HT活性、提高持续性毒性、作用于HPA连杆、提高持续性释放、闭环神经部元活性、造成了认知损伤等效应。肝脏CRP电导率可以反映抗炎药的，CRP电导率越高则呼吸道技术水平越高，对制剂的化学反应显然越强。综上所述，呼吸道遗传可作质技术水平持续性显然是造成了TRD的最主要考量。

1.3氧化持续性有助TRD病患细胞内内抗氧化剂（、维生素E、丙酮酸Q10）技术水平减低，使机抵抗氧化持续性和亚硝化持续性的能力减弱，丙酮酸Q10显然踏入用药TRD的取而代之靶点。此外，科学研究辨识睾丸赞同细胞内可以促进神经部发生，闭环生长遗传可作质分泌，分泌抗炎遗传可作质，闭环NO和活性氧(reactiveoxygen specles，ROS)的产生，睾丸赞同细胞内疗法也显然踏入用药TRD的一个取而代之措施。

1.4神经部营养可作质遗传可作质有助抑郁症病患细胞内内神经源性神经部营养可作质遗传可作质( brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、静脉叶肉生长遗传可作质( vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰岛素生长遗传可作质(insulin-like growth factor，IGF)和成纤维细胞内生长遗传可作质（fibroblast growth factor，FGF）技术水平都突出减低。

TRD病患血浆BDNF技术水平较低，电休克用药(electroconvulsivetherapy，ECT)、重复经颅磁化刺激或抗炎药合用镁盐等用药后，BDNF的技术水平突出增高。科学研究者对22同上TRD病患给予用药，推断出给药后6h，血浆里面BDNF的技术水平突出提高，与蒙哥马利一艾森贝格抑郁量表( Montgom-ery-Asberg depression rating scale，MADRS)平均分呈负相关，因此BDNF显然是用药TRD的遗传可作质。

但是也有科学研究对55同上TRD病患同步进行ECT，推断出ECT能改善病患的抑郁状态，汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton depressionrating scale，HAMD-17）平均分突出减低，但病患血浆里面BDNF技术水平无变化。同样，采用经颅直流电刺激(tran-scranial direct current stimulation，tDCS)用药TRD病患，也并未偏离病患血清里面BDNF的技术水平。

因此，BDNF技术水平与抑郁症病症有突出的关系，但是否是造成了难治性抑郁症的更是为重要分子结构还有待大样本量的随机对照科学研究进一步证明。

2遗传学家考量

临床科学研究推断出遗传考量与抑郁症的发生彼此间相关，抑郁症病患里面有精神病家族史的占去30%-42%；抑郁症病患的亲属里面抑郁症感染率约为常人的10-30倍。遗传学家考量显然也与病患对制剂用药的化学反应有关。

科学研究推断出，儿茶酚氧位大板基转移酶基因序列同源性与抗炎药的用药化学反应和自杀行为有关。里面国汉族人群科学研究推断出，抗炎药用药化学反应也显然与非单谷氨酸可作质基因序列的同源性有关，同上如BDNF的Val66Met同源性与均抑郁症病患浮现用药抵抗有关，BDNF基因序列(rs6265)与神经部营养可作质性酪氨酸激酶2型受体(neurotrophic tvrosine kinase receptortype 2，NTRK2)基因序列（rs1565445、rs2769605和rs1387923）的相互依赖性在难治性抑郁症病症流程里面起最主要依赖性。

此外，BDNF下游核苷酸遗传可作质cAMP化学反应元件结合蛋白-1(cAMP-re-sponse element-binding protein 1，CREBI)基因序列同源性也与抑郁症病患用药抵抗有关。多药抵抗蛋白1( multidrug re-sistance protein 1，MDRl)基因序列同源性作准备制剂发运及来进行血神经屏障流程，制约制剂在神经内电导率，从而偏离机对抗炎药化学反应。

N-大板基-D-赖氨酸受体2B亚为单位( N-methvl-D-aspartate receptor 2B, NR2B)基因序列GRIN2Brs102位点的同源性与抗炎药治果有突出相关性。而且，呼吸道相关遗传可作质的基因序列同源性也与病患对抗炎药的准确度有关，B淋巴细胞内抗细胞内分裂蛋白2的rs2279115C等位基因序列与男性抑郁症病患对抗炎药的化学反应突出相关。

TRD致病基因序列的推断出有助阐明其病症的生可作学有助，阐释抗炎药只对均病患有效率的情况，可为开发更是有效率抗炎药和用药措施提供观点基础。但基因序列同源性与TRD病症的相关性较低，显然由于抑郁症是心理考量、社会考量和生可作学考量先导依赖性的结果，遗传模式也不符合孟德尔遗传定律，基本上基因序列还不用实质上阐释其病症有助。因此，基因序列同源性在TRD病症里面的具体依赖性有待于进一步科学研究。

3CT推断出

TRD的CT科学研究分为缺失神经CT科学研究和动态性神经CT科学研究两均。TRD缺失神经CT科学研究多采用成像(magnetic resonance imaging，MRI)系统完成。

利用动态成像( functional magnetic resonance imaging，fMRI)对难治性和TRD病患的稳态态动态直达科学研究推断出，两者的在此之前小脑额叶-边缘地带-额叶直达减低；非难治性抑郁症病患主要发挥在在此之前扣带回额叶、杏仁核、海马和岛叶，TRD病患主要发挥在在此之前小脑和丘大神经域。15同上TRD病患不感兴趣ECT后抑郁症状突出改善，同时海马和杏仁核体积提高。

TRD病患假定某些大神经代谢持续性，但是各不相同地带的代谢偏离并各不相同，究竟哪些结构的偏离是其特异性发挥由此可知进一步探讨。TRD波谱科学研究推断出，20同上TRD病患双侧海马N-乙酰天门冬氨酸与尿酸之比(NAA/Cr)低于较长时间对照，提示该大神经神经部元丢失；

双侧脊髓胆碱复合可作与尿酸之比( Cho/Cr)高于较长时间对照，提示该大神经细胞内代谢持续性。对14同上TRD病患大神经基础代谢率的科学研究推断出，与非难治性抑郁症病患比起，其右背侧在此之前小脑、右侧在此之前扣带回额叶和岛叶的服用指数( glucose uptake index，gluMI)减低，而左侧杏仁核和海马旁回gluMI提高。

神经CT的科学研究证实，TRD病患假定小脑（相比之下是在此之前扣带回和边缘地带）结构与动态持续性，这些大神经也是作准备闭环情绪的更是为重要大神经，但是TRD病患同样假定小脑或海马等大神经的持续性，这些推断出并不很强特异性。此外，神经CT科学研究的样本量普遍较小，未来大样本量和与非难治性抑郁症病患的对照科学研究更是有助明确这些偏离是否很强大神经特异性。

目在此之前，用药上假定抗炎制剂起效时间慢和20%-30%的抑郁症病患采用抗炎药有罪或优点不佳的现状。都是难治性抑郁症，显然并非难治，而是当在此之前科技发展技术水平对抑郁症的病症有助即已彻底科学研究明了。

在病症有助不甚明了的情况下，显然均病患对目在此之前已上市的抗炎制剂有罪，相信有一天抑郁症病症有助科学研究明了后，目在此之前都是的难治性抑郁症将不复假定。

文章摘自《里面国精神性疾病时代周刊》2014年第40卷第2期P123~126

撰稿人： journal003